מתחילת האינתיפאדה השנייה, מטילה ישראל הגבלות קשות על חופש התנועה מרצועת עזה ואליה. במסגרת מדיניות זו, נותקו רצועת עזה והגדה המערבית זו מזו כמעט לחלוטין, ותנועת פלסטינים ביניהן צומצמה בצורה דרסטית. כניסתם של תושבי הרצועה לישראל לצורך ביקורי משפחה או לשם איחוד בין בני זוג נאסרה, וביקורי משפחות של אזרחים ותושבים ערבים של ישראל בעזה צומצמו למינימום. ישראל הקשתה על היציאה לחו"ל של כלל האוכלוסייה, ולגבי רבים, אסרה עליה לחלוטין.

ייצוא וייבוא סחורות הוגבל ולעיתים קרובות הופסק לחלוטין. בנוסף, רק למיעוט קטן מתושבי הרצועה הותר לעבוד בישראל ועשרות אלפים איבדו את מקור פרנסתם. ההגבלות על תנועת סחורות ועובדים שהטילה ישראל גרמו למיתון כלכלי עמוק ברצועה, לפגיעה ביכולת לעבוד ולירידה חדה בתנאי החיים. שיעור העוני ברצועה גדל בתקופה זו ביותר מארבעים אחוזים.

בספטמבר 2005 השלימה ישראל את ביצוע "תכנית ההתנתקות" שכללה את פירוק כל ההתנחלויות ברצועת עזה, פינוי תושביהן אל תוך שטח ישראל והסגת כוחות הצבא משטח הרצועה. עם השלמת יישום התכנית, הוציאה ישראל צו שהכריז על סיומו של הממשל הצבאי ברצועת עזה ובכך ביקשה לפטור עצמה מאחריות לשלומם ולרווחתם של תושבי הרצועה.

נסיגת הצבא משטח הרצועה ופירוק ההתנחלויות הביאו לשיפור ניכר בחופש התנועה של האוכלוסייה הפלסטינית בתוך שטחה של רצועת עזה. אולם, גם לאחר יישום "תכנית ההתנתקות" ישראל ממשיכה לשלוט במעברים מהרצועה לישראל, דרכם אפשר להגיע גם לגדה המערבית, ובמרחב האווירי והימי של הרצועה וההחלטה לגבי תנועת אנשים וסחורות לתוך הרצועה וממנה נותרה בידיה. אמנם, מעבר רפיח פעל במשך שבעה חודשים לאחר "ההתנתקות" בעקבות הסכם בין ישראל לרשות הפלסטינית ואיפשר מעבר למצרים, אולם הוא נסגר לאחר חטיפת החייל גלעד שליט ביוני 2006. כך שבפועל, ישראל עדיין שולטת על היבטים משמעותיים בחייהם של למעלה מ-1.7 מיליון פלסטינים תושבי הרצועה, שכמיליון מהם מוגדרים כפליטים על ידי סוכנות הפליטים של האו"ם (אונרוו"א).

ביוני 2007, לאחר השתלטות חמאס על רצועת עזה, הידקה ישראל עוד יותר את שליטתה על המעברים וכמעט שלא אפשרה לפלסטינים לצאת מהרצועה, להיכנס אליה, לייבא סחורות או לייצאן. כשלושה חודשים לאחר מכן, בתגובה להמשך הירי של רקטות הקסאם לעבר ישראל, החליט הקבינט הביטחוני להגדיר את הרצועה כ"ישות עוינת" ולנקוט צעדי ענישה קולקטיביים, בהם צמצום אספקת החשמל והדלק אל רצועת עזה. מצור זה שהטילה ישראל על רצועת עזה הביא לירידה משמעותית בנגישות האוכלוסייה למוצרי צריכה בסיסיים ולתרופות ולעלייה חדה במחירם. רוב המפעלים ברצועה ומאות בתי עסק פרטיים נסגרו. בשנת 2009 הגיע מספר המובטלים ברצועת עזה לכ-140,000, שהם כארבעים אחוזים מכוח העבודה.

ב-20.6.10, בעקבות לחץ בינלאומי שהופעל על ישראל לאחר אירועי ההשתלטות על המשט הטורקי לעזה, החליט הקבינט הביטחוני על הקלות בהגבלות על היבוא לרצועה. בין השאר, הורחבה רשימת הסחורות שניתן להכניס לרצועה וניתן היתר להכניס חומרי בנייה באופן מוגבל. עם זאת, ההקלות לא נגעו לייצוא מהרצועה ורק כחצי שנה לאחר מכן הודיעה הממשלה על הקלות קלות שיאפשרו ייצוא מענפי החקלאות, הריהוט והטקסטיל.

במאי 2011 הודיעה מצרים על פתיחת מעבר רפיח לתנועת פלסטינים באופן קבוע ורשמי והחל מדצמבר 2011 התנועה במעבר יחסית חופשית, בכפוף להגבלות שמטילה מצרים. העברת סחורות אינה מתאפשרת במעבר רפיח. לאחר יישום תכנית ההתנתקות המשיכו חלק מהארגונים הפלסטיניים ברצועת עזה לירות רקטות ומרגמות אל היישובים הישראלים הסמוכים לקו הירוק, בניגוד להוראות המשפט ההומניטארי הבינלאומי, האוסר על ירי מכוון על אזרחים. בנוסף, הרקטות והמרגמות מהוות כשהן לעצמן נשק בלתי חוקי, גם כאשר הן מכוונות נגד מטרות צבאיות, שכן מדובר בנשק בלתי מדויק. בנוסף, בחלק ניכר מהמקרים יורים הפלסטינים מתוך אזורים שחיים בהם אזרחים, ובכך מסכנים אותם. מאז יושמה תכנית ההתנתקות ב-11.9.05 ועד מבצע "עמוד ענן" ב-14.11.12 נהרגו 13 אזרחים ישראלים, אזרח זר אחד ושני חיילים (אחד מהם בתוך רצועת עזה) מפגיעת רקטות ופצצות מרגמה שנורו בידי פלסטינים. בנוסף, נהרגו מירי טיל נ"ט אזרח ישראלי (קטין) וחייל.

ישראל, מצידה, הפעילה מגוון של אמצעים. בין השאר, ירה הצבא ירי ארטילרי לעבר שטחים שהגדיר כ"מרחבי שיגור הקסאמים" ושטחים הסמוכים לגבול הוגדרו כ"אזורי מוות", שהוראות הפתיחה באש שהונהגו בהם התירו ירי בפלסטינים הנוכחים בהם, גם אם אינם מסכנים חיים. כמו כן, המשיכה ישראל לבצע פעולות התנקשות נגד פלסטינים ברצועת עזה בטענה שהם מעורבים בהתקפות נגד ישראל. במסגרת מדיניות זו, הרגה ישראל גם עוברי אורח רבים. על-פי נתוני בצלם, מאז יישום "תכנית ההתנתקות", הרגה ישראל 155 פלסטינים במסגרת פעולות אלה. מתוכם, 87 היו יעד להתנקשות ו-68 היו עוברי אורח, 34 מהם קטינים. במהלך השנים שחלפו מאז ההתנתקות נכנס הצבא לתוך רצועת עזה במסגרת כמה מבצעים, שכללו, בין השאר, הפצצה של תשתיות אזרחיות ופלישות למרכזי אוכלוסייה צפופים. במסגרת כל פעולותיה אלה של ישראל, עד ל-26.12.08 נהרגו ברצועת עזה לפחות 516 פלסטינים שלא השתתפו בלחימה, בהם 192 קטינים, 49 נשים ו-25 גברים מעל גיל 50.

ב--27 בדצמבר 2008 פתחה ישראל במבצע "עופרת יצוקה", הנרחב ביותר שניהלה ברצועה. המבצע נמשך עד ה-18.1.09. הפגיעה באוכלוסייה האזרחית הפלסטינית במהלך מבצע זה הייתה חסרת תקדים – 1,391 פלסטינים נהרגו, מהם לפחות 759 אזרחים שלא השתתפו בלחימה, 318 מתוכם קטינים, ואלפים נפצעו. כמו כן, גרמה ישראל נזק עצום למבנים ולמתקני תשתית. בין היתר פגעה ישראל במתקני חשמל, מים וביוב שהיו על סף קריסה עוד טרם המבצע וגרמה לשיתוקם. על-פי נתוני האו"ם הרסה ישראל יותר מ-3,500 בתי מגורים ורבבות בני אדם נותרו ללא קורת גג וללא בית לשוב אליו. במהלך המבצע ירו פלסטינים רקטות ופצצות מרגמה לעבר ישראל, במטרה מוצהרת לפגוע באזרחים ישראלים. כתוצאה מירי זה נהרגו שלושה אזרחים ישראלים ואיש כוחות הביטחון ועשרות נפצעו. כמו כן נהרגו בתוך הרצועה תשעה חיילים, ארבעה מהם כתוצאה מירי של צה"ל. יותר ממאה חיילים נפצעו, מתוכם אחד פצעים אנושים ועשרים באורח בינוני עד קשה.

ב-14.11.12 פתחה ישראל במבצע "עמוד ענן" ברצועת עזה. המבצע נמשך שמונה ימים, שבמהלכם, על-פי הודעת דובר צה"ל, תקף הצבא כ-1,500 מטרות, בהן משגרים מוטמנים, מנהרות ששימשו להעברת אמצעי לחימה ואתרים ששימשו לאכסונם. על-פי נתוני בצלם במבצע נהרגו בידי הצבא 167 פלסטינים, מתוכם לפחות 87 פלסטינים שלא השתתפו בלחימה, בהם 31 קטינים. על פי נתוני השב"כ, במהלך המבצע ירו פלסטינים מתוך רצועת עזה 1,667 רקטות. מירי זה נהרגו במהלך המבצע ארבעה אזרחים ישראלים ושני אנשי כוחות ביטחון ישראלים. המבצע הסתיים ב-21.11.12, אז הסכימו ישראל וחמאס על הפסקת אש. 

בניגוד לעמדתה של ישראל לפיה לאחר ההתנתקות אין לה כל אחריות כלפי תושבי הרצועה, מטיל עליה המשפט הבינלאומי חובות מסוימות ועליה לכבד את זכויותיהם של תושבי הרצועה בתחומים שבהם נותרה השליטה בידיה. חובות אלה נובעות הן מהיקף שליטתה בפועל בהיבטים מרכזיים בחיי תושבי הרצועה גם לאחר ההתנתקות והן מהתלות המוחלטת כמעט של כלכלת הרצועה במשק הישראלי כתוצאה מהכיבוש המתמשך. כאשר מתנהל ברצועה סכסוך מזוין, חלות על ישראל גם הוראות המשפט ההומניטארי הבינלאומי. שני עקרונות בסיסיים של משפט זה – עקרון ההבחנה ועקרון המידתיות – קובעים כי חל איסור מוחלט על התקפות מכוונות על אזרחים וגם כאשר ההתקפה מכוונת ליעד צבאי, אסור שהפגיעה הצפוייה באזרחים תהיה מופרזת ביחס ליתרון הצבאי הישיר הצפוי ממנה. בנוסף, על ישראל להעניק במהלך הלחימה הגנה מיוחדות לקבוצות מסוימות ובהן חולים, פצועים וילדים, לאפשר מעבר חופשי של תרופות ומצרכי מזון חיוניים ולאפשר לצוותים רפואיים להגיש סיוע לפצועים ולחולים.